Cancers du sein, stress oxydatif et dissémination des cellules tumorales

Institut Curie - 14/06/2010 18:20:00

Cancers du sein & stress oxydatif
Comment les cellules situées autour de la tumeur créent un terrain propice à la dissémination

Les cellules tumorales agissent sur leurs plus proches voisines pour faciliter leur « échappée » hors de la tumeur initiale. Comment ? Grâce au stress oxydatif. C'est ce que vient de montrer l'équipe de Fatima Mechta Grigoriou1, directrice de recherche Inserm, à l'Institut Curie dans une publication à paraître dans EMBO Molecular Medicine du 10 juin 2010. Les cellules tumorales se développent dans une niche, le stroma, dont l'abondance et la nature facilitent leur épanouissement. Or, dans certains cancers du sein très agressifs -notamment les cancers HER2, surexprimant l'oncogène ERBB2 -, les cellules tumorales présentent un stress oxydatif important qu'elles utilisent pour transformer ce stroma et faciliter leur dissémination. Ainsi modifiées, les cellules du stroma, telles des éclaireurs, ouvrent la voie aux cellules tumorales, qu'elles entraînent alors hors de leur site primitif. Ce nouveau mécanisme explique pourquoi les tumeurs HER2 sont souvent associées à des métastases ganglionnaires. Cette découverte met aussi au jour un moyen innovant d'enrayer la progression tumorale : détruire ou modifier le stroma.

Pourquoi certaines tumeurs disséminent-elles dans l'organisme ? Toutes les tumeurs ont-elles le même pouvoir invasif ? Des questions qui ne sont pas encore élucidées à ce jour.
. Face à une tumeur localisée, les médecins ont encore bien du mal à déterminer si des cellules tumorales ont déjà disséminé, voire si cette tumeur présente un risque de former des métastases à plus ou moins long terme. Si les caractéristiques propres aux cellules tumorales ne semblent pas pouvoir expliquer à elles seules leur pouvoir invasif, pourquoi ne pas chercher des réponses dans l'environnement proche de la tumeur, le stroma ?

L'équipe « Stress et Cancer » dirigée par Fatima Mechta- Grigoriou a donc exploré l'influence du microenvironnement sur les cellules tumorales et l'acquisition de leur capacité migratoire.

Dans un cancer, les cellules tumorales évoluent dans une niche, le stroma, composée essentiellement de cellules de soutien, les fibroblastes. « Lorsque ces fibroblastes sont soumis à un stress oxydatif, on constate qu'ils se transforment en myofibroblastes, des cellules connues pour leur propriétés contractiles » explique Fatima Mechta-Grigoriou. Tout se passe alors comme si les myofibroblastes ouvraient la voie aux cellules tumorales. Elles quittent le tissu en premier et créent une matrice qui va servir de rails aux cellules tumorales.

Mais d'où vient le stress oxydatif qui va permettre la transformation des fibroblastes en myofibroblastes aux capacités migratoires accrues. « En fait, ce stress oxydatif provient de la tumeur elle-même » explique Fatima Mechta-Grigoriou. Les radicaux libres ainsi produits par les cellules tumorales diffusent dans les cellules environnantes, ce qui conduit à l'accumulation des deux protéines dans les fibroblastes, la chimiokine CXCL12 (ou SDF-1) et le facteur de transcription HIF-1. Ce sont ces protéines qui provoquent la conversion des fibroblastes en myofibroblastes aux fortes capacités migratoires. Ces deux protéines, CXCL12 et HIF-1, constituent en quelque sorte une signature du stress oxydatif.

« Le stress oxydatif varie en fonction du type tumoral. Les tumeurs qui surexpriment le récepteur HER2 souffre d'un stress oxydatif important ; elles produisent de nombreux radicaux libres qui se propagent ensuite dans les tissus environnants. » ajoute Fatima Mechta-Grigoriou.

Ces tumeurs qui représentent 10 à 15 % des cancers du sein se caractérisent par une forte propension à disséminer. D'ailleurs, la surexpression de HER2 dans les cancers du sein a longtemps été synonyme de mauvais pronostic, jusqu'au jour où un anticorps ciblant ce récepteur a été découvert : trastuzumab (Herceptin®). « Les données obtenues par l'équipe de Fatima Mechta-Grigoriou montrent que ces tumeurs se caractérisent par un stroma très abondant et très dense en myofibroblastes » explique Anne Vincent- Salomon, pathologiste à l'Institut Curie. « Il constitue une niche propice à l'épanouissement des cellules tumorales. »

Dans les tumeurs du sein, l'équipe de Fatima Mechta-Grigoriou a par ailleurs montré que la quantité de myofibroblastes est directement proportionnelle à la quantité de nodules métastatiques formés. Ces myofibroblastes influencent donc la formation de foyers tumoraux à proximité de la tumeur d'origine. Sous-entendant que la formation de métastases à distance implique soit un tout autre mécanisme, soit survient dans un deuxième temps, une fois que les cellules ont déjà envahi les tissus et ganglions proches.

Ce nouveau mécanisme explique d'une part le fort pouvoir invasif des cancers du sein surexprimant HER2, et pourrait d'autre part, constituer une signature du risque invasif élevé. « En agissant sur le stroma de certains cancers du sein, notre but est maintenant de tenter d'enrayer la dissémination métastatique. Des études sont actuellement en cours dans mon laboratoire. » ajoute Fatima Mechta-Grigoriou.

Références
" Oxidative stress promotes myofibroblast differentiation and tumour spreading."
Aurore Toullec1, Damien Gerald1, Gilles Despouy1, Brigitte Bourachot1, Melissa Cardon1, Sylvain Lefort1, Marion Richardson2, Guillem Rigaill2, Maria-Carla Parrini1,3, Carlo Lucchesi1,3, Dorine Bellanger3, Marc Henri Stern3, Thierry Dubois2, Xavier Sastre- Garau4, Olivier Delattre3, AnneVincent-Salomon4 and Fatima Mechta-Grigoriou1
1 Institut Curie, Stress et Cancer laboratory, Inserm, U830 2 Institut Curie, Département de Transfert, Laboratoire de signalisation, 3 Génétique et
Biologie des cancers, 4 Institut Curie, Service de Pathologie,
EMBO Molecular Medicine, online, 10 juin 2010
1 Fatima Mechta-Grigoriou est directrice de recherche Inserm et chef de l'équipe stress et cancer dans l'unité Génétique et biologie des cancers - Institut Curie / Inserm U830